Bp Marcello Semeraro urodził się 22 grudnia 1947 w Monteroni di Lecce w Apulii. Święcenia kapłańskie otrzymał 8 września 1971 i został włączony do prezbiterium archidiecezji Lecce. Uzyskał doktorat z teologii na papieskim Uniwersytecie Laterańskim. Był wicerektorem seminarium swej rodzinnej diecezji. Był także m.in. wykładowcą w Molfetcie oraz wikariuszem biskupim ds. duchowieństwa i synodu diecezjalnego. Wykładał też eklezjoligię na Papieskim Uniwersytecie Laterańskim.

25 lipca 1998 papież Jan Paweł II mianował go ordynariuszem diecezji Oria. Sakry biskupiej udzielił mu 29 września 1998 arcybiskup Lecce - Cosmo Francesco Ruppi. 1 października 2004 został mianowany ordynariuszem diecezji Albano. W roku 2001 Jan Paweł II mianował go sekretarzem specjalnym X Zgromadzenia Zwyczajnego Ogólnego Synodu Biskupów obradującego na temat: „Posługa biskupów we współczesnym Kościele i świecie”. 13 kwietnia 2013 papież Franciszek mianował go sekretarzem Rady Kardynałów.

Bp Marcello Semeraro jest konsultorem Kongregacji dla Kościołów Wschodnich, członkiem Dykasterii ds. Komunikacji i członkiem Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych.