Pomysł napisania dzieła o takiej właśnie tematyce zrodził się głównie z charakterystycznej dla kultury XIX wieku, szczególnie dla drugiej jego połowy mody na utwory nawiązujące do starożytności, w tym do czasów pierwszych chrześcijan.

W przypadku Sienkiewicza wiązało się to jeszcze z jego świetną znajomością Rzymu, także tego starożytnego, jego zabytków i układu przestrzennego. Ponadto znał on dobrze dzieła pisarzy rzymskich, przede wszystkim Tacyta (ok. 55-120 po Chr.) i Swetoniusza (ok. 69-130), ale również twórców współczesnych sobie, np. francuskich pisarzy i historyków Ernesta Renana (1823-92) i Alexandre'a Guirauda (1788-1847).

Okres wczesnego chrześcijaństwa pociągał też wcześniejszych autorów polskich, jak choćby Zygmunt Krasiński czy Józef Ignacy Kraszewski. Wszystkie te czynniki niewątpliwie odegrały mniejszą lub większą rolę w wyborze przez Sienkiewicza takiej właśnie tematyki dla jego najdłuższej jednotomowej powieści.

Swój wpływ na twórcze ukierunkowania autora miała też jego przyjaźń z czołowym malarzem tamtych czasów Henrykiem Siemiradzkim (1843-1902) i podziw dla jego wielkich obrazów, m.in. również tych odwołujących się do starożytności chrześcijańskiej, np. "Pochodnie Nerona" z 1876 (o chrześcijanach płonących na stosach).

Ale Sienkiewicz pozostawał również wierny swemu zaangażowaniu patriotycznemu, które w największym stopniu doszło do głosu we wcześniejszej o 10 lat Trylogii i rozpoczynając pisanie "Quo vadis" chciał, aby było to także dzieło "ku pokrzepieniu serc". Tym razem przede wszystkim na płaszczyźnie duchowej, gdzie pogański i, wydawałoby się, potężny i niezwyciężony Rzym ostatecznie przegrywa zderzenie z wiarą Chrystusową, w czym można by się było doszukać porównania do starcia między brutalnymi zaborcami a uciskanym i wiernym Kościołowi narodem polskim.

Tytuł utworu nawiązuje do starożytnej legendy, wedle której uciekający z Rzymu przed prześladowaniami św. Piotr spotyka na drodze wylotowej Pana Jezusa z krzyżem na ramionach, którego pyta: "Dokąd idziesz Panie?" (Quo vadis Domine?), na co Chrystusa odpowiada: "Idę [do Rzymu], aby dać się ukrzyżować po raz drugi". Pod wpływem tych słów zawstydzony i skruszony Apostoł wraca do stolicy cesarstwa i ginie tam śmiercią męczeńską.

W swym dziele autor ukazał w sposób tradycyjny, ale zarazem ambitny i na wysokim poziomie literackim wzajemne oddziaływanie na siebie nierównych sił: świata pogańsko-rzymskiego i rodzącej się cywilizacji chrześcijańsko-żydowskiej.

Dzieło polskiego pisarza, drukowane w częściach w ówczesnych dziennikach w trzech zaborach, cieszyło się wielkim powodzeniem, podobnie zresztą jak wspomniana Trylogia, drukowana w latach 1883-84 przez warszawskie "Słowo".

Zainteresowanie książką szybko wykroczyło poza granice ówczesnych zaborów i po przetłumaczeniu jej na inne języki zyskała ona sławę na całym świecie. Ocenia się, że dotychczas została ona przełożona na prawie 60 języków, łącznie z takimi jak arabski, japoński czy esperanto i ukazała się w ponad 70 krajach.

Dzieło Sienkiewicza trafiło też na ekrany kin, choć nie zawsze były to dokładne adaptacje utworu. Po raz pierwszy sfilmowano je we Francji (reż. Lucien Nonguet i Ferdinand Zecca) w 1901, następnie dwukrotnie we Włoszech: w latach 1912 (Enrico Guazzoni) i 1924 (Gabriello D'Annunzio i Georg Jacoby), a więc w czasach kina niemego; po wojnie m.in. w USA (reż. Mervyn LeRoy) w 1951 i jako serial telewizyjny w 1985 we Włoszech (Franco Rossi). W Polsce film pod tym tytułem nakręcił w 2001 z wielkim rozmachem reż. Jerzy Kawalerowicz, a jego pierwszy pokaz odbył się w Watykanie przez św. Janem Pawłem II. Równolegle z wersją kinową powstała też wersja telewizyjną jako sześcioodcinkowy serial.

Utwór stał się również natchnieniem dla kompozytorów, zwłaszcza na początku XX wieku. W 1907 powstały dwa dzieła, nawiązujące do niego: oratorium Feliksa Nowowiejskiego pod tym samym tytułem i balet rosyjskiego twórcy Andrieja Szczerbaczowa (1869-1916) "Jewnika" ([Eunice]; jedną z głównych ról tańczyła w nim Matylda Krzesińska, znana z romansów na dworze carskim). Ponadto Francuz Jean Nouguès (1875-1932) skomponował operę pod tym tytułem, wystawioną z wielkim powodzeniem w 1909 najpierw w Nicei a następnie w Paryżu. W latach 1993-94 dramat muzyczny "Quo vadis" skomponowała do własnego libretta Bernadetta Matuszczak.

"Quo vadis" w decydującym stopniu przyczyniło się do przyznania Henrykowi Sienkiewiczowi w 1905 literackiej Nagrody Nobla "za wybitne osiągnięcia pisarskie w literaturze epickiej".